Nature详解FDA批准的45款肿瘤靶
所谓癌症分子靶向治疗（Moleculartargetedcancertherapy，TCT），是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来相结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，又被通俗地称为“生物导弹”。
如今，分子靶向治疗已经不再是一个新名词，它主要包括抗体药物和小分子激酶抑制剂。不同于传统细胞毒性化疗，分子靶向治疗以肿瘤细胞的特性改变为作用靶点，在发挥更强的抗肿瘤活性的同时，减少对正常细胞的毒副作用。
随着靶向治疗的应用愈加普遍，一些在临床上较为显著的毒副作用、姑息治疗（对于手术后复发、转移或就诊时不能切除的肿瘤病人为使肿瘤缩小、稳定，以争取长期维持的化疗）的判定以及临终关怀管理问题纷至沓来。
由于患者和临床医生都乐于接受能够改善患者生活质量的新型癌症预后疗法，临床医生不仅需要了解采纳何种靶向治疗和及其临床意义，还需要了解这些靶向疗法的副作用、对患者生活质量的影响、治疗成本，尤其是如何在恰当的时间给予临终关怀的判定。
鉴于上述问题，NatureReviews近期撰文为临床医生等相关专业人士提供了关于恶性疾病患者治疗的总结和指导，生物探索编辑对此作了简要翻译。
FDA批准的26款激酶抑制剂
序号
药物名
中文名
商品名
批准的适应症
靶点
一般副反应
严重副反应
价格注意事项
1
Afatinib
阿法替尼
Gilotrif
含有EGFR19外显子确实或21外显子（LR）突变的转移性非小细胞肺癌
EGFR，EGFR1/2，HER2和HER4
痤疮样皮疹、甲沟炎、口腔炎、腹泻、食欲下降
左心室功能紊乱、腹泻、手足部皮肤反应、肝毒性间质性肺病
肾功能不全者需要药物减量
2
Axitinib
阿昔替尼
Inlyta
肾细胞癌
VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR，c-KIT
高血压、手足部皮肤反应、腹泻、恶心、呕吐、转氨酶升高
出血、动静脉栓塞、肺栓塞
1mg（30片）：美元5mg（30片）：.04美元
3
Bosutinib
博舒替尼
Bosulif
费城染色体阳性的CML
Bcr-Abl激酶和Src-家族激酶
腹泻、恶心、呕吐、腹痛、皮疹、血小板减少症
长QT间期、心包及胸膜积液、肝毒性、急性肾衰
未知
4
Cabozantinib
卡博替尼
Cometriq
转移性甲状腺髓样癌
c－MET，VEGFR-2，FLT-3，c-KIT，RET
电解质异常(钙、磷)、高血压、血球减少、转氨酶升高、头发颜色改变、疲劳
手足皮肤反应、动静脉栓塞、骨髓抑制、胃肠道穿孔及翕室形成
手术前（含口腔手术）需要暂停使用药物
5
Ceritinib
色瑞替尼
Zykadia
转移性ALK-阳性非小细胞肺癌，且对克唑替尼耐药者
ALK，IGF1R，胰岛素受体
疲劳、转氨酶升高、贫血、腹泻
胃肠道反应、肝毒性、高血糖、心动过缓、QT间期延长、痉挛
未知
6
Crizotinib
克唑替尼
Xalkori
转移性ALK-阳性非小细胞肺癌
ALK，c-MET
视力障碍、腹泻、恶心、呕吐、便秘、水肿
QT间期延长、肝毒性、转氨酶升高、中性粒细胞减少、肺栓塞、肺炎
mg（30片）：.3美元
7
Dabrafenib
达拉非尼
Tafinlar
转移性或不可切除恶性黑色素瘤，且含有BRAFVE或则VK突变
BRAFVE，VK和VD激酶，野生型BRAF和CRAF激酶，MEK
高血糖症、低磷酸盐血症、头痛、角化过度、脱发、手足皮肤反应、关节痛、发烧
新原发的皮肤癌（恶性黑色瘤、鳞状细胞癌）、胰腺炎、间质性肾炎
不能给BRAF野生基因型患者使用，需空腹服用
8
Dasatinib
达沙替尼
Spycel
费城染色体阳性的CML，费城染色体阳性的ALL
Bcr-Abl激酶和Src家族激酶
体液潴留、皮疹、头痛、呼吸困难、电解质异常
充血性心衰、心包疾病、QT间期延长、出血性结肠炎
20mg（30片）：.59美元
9
Erlotinib
厄洛替尼
Tarceva
转移性或局部进展性非小细胞肺癌，且携带EGFR19外显子确实或LR突变，转移性或进展性胰腺癌（需与吉西他滨联用）
EGFR，PDGFR，c-Kit
水肿、腹泻、恶心、呕吐、损失、食欲、腹部疼痛、皮疹、脱发、咳嗽、抑郁、疲劳、发烧
皮疹、Stevens-Johnson综合征、毒性表皮坏死、心律失常、心梗、晕厥、肠梗阻、间质性肺病、角膜穿孔或溃疡、睫毛生长异常
25mg（30片）：.37美元使用该药时，需避免与质子泵抑制剂联用，因为胃酸pH值大于5会影响药物的吸收；与华法林或NSAIDS类药物同时使用可能会增加INR、出血风险
10
Gefitinib
吉非替尼
Iressa
转移性非小细胞肺癌，且携带EGFR19外显子确实或LR
EGFR
痤疮样皮疹或脓疱、毛囊炎、甲沟炎、腹泻
呼吸抑制（尤其已经前线完成化疗或放疗的患者）、间质性肺病、肿瘤出血
与阿司匹林联合服用会减轻皮疹反应，若患者需同时使用华法林，则需频繁监测INR水平
11
Ibrutinib
拉铁尼伯
Imbruvica
套细胞淋巴瘤，至少接受过一次化疗的CLL，或者携带17p缺失的CLL，Waldenstroem’s巨球蛋白血症
BTK
腹泻、恶心、呕吐、血小板减少、血清肌酐和尿酸浓度的增加、疲劳
肺炎、房颤、蛛网膜下腔出血、胃肠道出血、肾衰、继发肿瘤（如皮肤癌）
未知
12
Idelalisib
艾代拉里斯
Zydelig
复发性CLL，复发性滤泡状B细胞-非霍奇金淋巴瘤，SLL
PI3Kdelta
高血糖症、高甘油三酯血症、疲劳、发烧、咳嗽、肠胃难过、嗜中性白血球减少症
肝毒性、结肠炎、小肠穿孔、骨髓抑制、皮肤毒性、肺炎
使用该药需注意避孕，防止胚胎毒性和死胎
13
Imatinib
伊马替尼
Gleevec
费城染色体阳性的ALL和CLL；MDS；慢性嗜酸细胞性白血病；高嗜酸细胞血症；GIST；皮肤纤维化
Bcr-Abl激酶
皮疹、腹泻、呕吐、关节痛、水肿、头痛、体重增加
左心室功能失调、充血性心衰、心包积液、心源性休克、胃肠道穿孔、感觉神经性听力下降、急性呼吸衰竭、颅压增加
mg（30片）：.27美元
14
Lapatinib
拉帕替尼
Tykerb
HER-2过表达的乳腺癌
EGFR，HER1，HER2
腹泻、恶心、呕吐、手足皮肤反应、皮疹、贫血、转氨酶升高、高胆红素血、疲劳
QT间期延长、左心室功能失调、肝毒性、肺间质性疾病
mg（30片）：.91美元富含脂肪的食物可以将生物利用度提高4倍；严重的肝毒性需要暂停药物；与CYP3A4抑制剂/诱导剂同服时需要调整药量
15
Lenvatinib
乐伐替尼
Lenvima
局部复发或转移的、放射性碘治疗抵抗的、分化型甲状腺癌
VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3以及其他血管生成肿瘤生长相关的激酶
高血压、全身症状、腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、蛋白尿、手足皮肤反应
心衰、QT间期延长、动脉血栓、肝毒性、胃肠道穿孔及翕室形成、可逆性后脑病变征
需每月监测促甲状腺素水平，以调整甲状腺素用药
16
Nilotinib
尼洛替尼
Tasigna
费城染色体阳性的CML
Bcr-Abl，PDGFR，c-KIT
瘙痒、盗汗、皮疹、腹泻、恶心、呕吐、关节痛、肌痛、头痛、咳嗽、乏力、脱发
QT间期延长、骨髓抑制、胃肠道出血、颅内出血、外周血管阻塞病
必须在空腹时服用，因为与食物同服会增加QT间期延长的风险
17
Palbociclib
帕博西尼
Ibrance
转移性HER2阴性ER阳性的绝经后乳腺癌患者，需与来曲唑联合用药
CDK4/6
血球减少、恶心、性口炎、脱发、上呼吸道感染、疲劳、周围神经病变
严重的骨髓抑制、肺栓塞
未知
18
Pazopanib
帕唑帕尼
Votrient
进展期肾细胞癌，进展期软组织肉瘤
VEGFR-1，-2，-3，PDGFR，FGFR，c-KIT和其他激酶
高血压、头发颜色的变化、腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、关节痛、肌痛、头痛、电解质异常、呼吸困难、疲劳
出血、肝毒性、充血性心衰、心肌梗死、甲状腺功能减低、后脑病变征、气胸
mg（30片）：.24美元心血管毒性和肝毒性通常在用药的前18周出现
19
Ponatinib
普纳替尼
Iclusig
CML，费城染色体阳性的ALL
Bcr-Abl激酶
高血压、腹痛、便秘、恶心、头痛、发烧
动静脉血栓、肝毒性、体液潴留、充血性心衰、心律失常、心肌梗死、骨髓抑制、胰腺炎
与胃酸抑制剂同服可能会引起Ponatinib生物利用度下降
20
Regorafenib
瑞格非尼
Stivarga
转移性结直肠癌，GIST
多种激酶，包括VEGFR-2和TIE2
高血压、电解质异常、肢端红斑、血球减少、转氨酶升高、高胆红素血、讲话困难、蛋白尿、发烧
出血、肝毒性、高血压、心肌梗死、胃肠道穿孔
未知
21
Ruxolitinib
鲁索利替尼
Jakafi/Jakavi
骨髓纤维变性，对羟基脲耐药的真性红细胞增多症
JAK1，JAK2
困惑、头晕、头痛、贫血、血小板减少症
骨髓抑制、带状疱疹或严重的感染
5mg（30片）：.80美元10mg(30片)：.99美元用药剂量需根据血小板数目进行调整
22
Sorafeinib
索拉非尼
Nexavar
进展期肾细胞癌，不可切除的肝癌，局部进展或者转移、对放射性碘剂耐药的甲状腺癌
多种激酶，包括VEGFR，PDGFR和Raf激酶
腹泻、恶心、食欲不振、腹痛、电解质异常、疲劳、皮疹、手足部皮肤反应、脱发
出血、充血性心衰、心肌梗死、QT间期延长、严重的皮肤反应、皮肤肿瘤
mg（30片）：.97美元未进食时摄入，摄入高脂肪食物将减少了药物30%的吸收
23
Sunitinib
舒尼替尼
Sutent
进展期肾细胞癌，GIST，不可切除或进展期胰腺神经内分泌肿瘤
多种激酶，考虑VEGFR，PDGFR和KIT
腹泻、恶心、呕吐、食欲不振、味觉改变、黄色的皮肤变色、皮疹、海拔尿酸、甲状腺功能减退、咳嗽、疲劳
血小板细胞减少、肿瘤出血、QT间期延长、左心室功能下降、组织坏死、下颌骨无菌性坏死、溶血、肝毒性
12.5mg（30片）：.28美元25mg(30片)：.56美元50mg(28片)：.30美元体重指数可能会影响药物的PK值。剂量减少或者停药或伴有高血压及蛋白尿改善
24
Trametinib
曲美替尼
Mekinist
不可切除的恶性黑色素瘤（需携带BRAFVE或VK突变）
MEK-1和MEK-2
皮疹、腹泻、转氨酶升高、贫血、淋巴水肿,hypoalbuminaemia
心肌病、出血、皮肤毒性、间质性肺病、肺炎、视力障碍
未知
25
Vandetanib
凡德他尼
Caprelsa
甲状腺髓样癌
EGFR，VEGF
皮疹、痤疮、高血压、低钙血症、转氨酶升高、头痛、疲劳
QT间期延长、缺血性卒中、间质性肺病、呼吸衰竭
不可与抗心律失常药物联用
26
Vemurafenib
维罗非尼
Zelboraf
不可切除或转移性恶性黑色素瘤（需携带VE突变）
BRAFVE
恶心、关节痛、脱发、光敏性、瘙痒、皮疹、皮肤乳头瘤
鳞状细胞癌、手足皮肤反应、QT间期延长、眼科疾病（虹膜炎、畏光、视网膜静脉阻塞）
mg（30片）：.18美元
FDA批准的19款抗体药物
序号
药物名
中文名
商品名
批准的适应症
靶点
一般副反应
严重副反应
价格
1
Ado-trastuzumabemtansine
曲妥珠单抗
Kadcyla
Her2过表达的转移性乳腺癌
HER2蛋白细胞外段
恶心、呕吐、腹泻、便秘、疲劳、血球减少,肝毒性、低钾血、高血压、头痛、肌肉骨骼疼痛、鼻出血
肝毒性，左心功能受损，致畸/死胎
未知
2
Alemtuzumab
阿仑单抗
Campath
B-细胞慢性淋巴细胞白血病
B细胞和T细胞上的CD52蛋白
骨髓抑制、血球减少、低血压、呼吸道感染、发热、发冷、皮疹、头痛
心律失常，心肌病，慢性心衰，自身免疫性疾病，Grave’s病，巨细胞病毒及EBV病毒感染，第二肿瘤发生率增加
不可购买，该药物控制严格，只能通过REMS项目（风险评估缓解策略）预定
3
Bevacizumab
贝伐珠单抗
Avastin
转移性结直肠癌，肾癌以及非小细胞肺癌；铂类耐药的复发性上皮细胞卵巢癌，输卵管癌，或者原发性腹膜后肿瘤；宫颈癌；脑胶质瘤
VEGF
腹痛、恶心、呕吐、腹泻、便秘、头痛、高血压、蛋白尿、衰弱、上呼吸道感染
高血压，栓塞时间，出血，肠道穿孔，伤口裂开。
mg/4mL（1瓶）.92美元
4
Blinatumomab
双特异性抗体
Blincyto
费城染色体阴性的复发难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-cellALL）
B细胞上的CD19T细胞上的CD3
发热、血球减少、恶心、便秘
细胞因子释放综合征，神经毒性，中性粒缺乏性发热，败血症
未知
5
Brentuximabvedotin
新型靶向抗体-药物偶联物
Adcetris
CD30阳性的霍奇金淋巴瘤患者
CD30，共轭的细胞毒性药物MMAE结合细胞微管
感觉神经病变、血球减少、腹泻、恶心、呕吐、皮疹、咳嗽、疲劳
室上性心律失常，气胸，肺炎，肺栓塞，病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病（PML）
未知
6
Cetuximab
西妥昔单抗
Erbitux
转移性KRAS阴性的结直肠癌，头颈部鳞癌
EGFR
痤疮样皮疹、脱发、瘙痒,低镁症、腹泻、恶心、便秘、失眠、抑郁症(特别是在患者接受伊立替康治疗时)、感觉神经病变
突发心脏骤停，肾衰，间质性肺病，肺栓塞，注射反应
2mg/mL（1瓶，50mL）：美元2mg/ml(1瓶,mL)：.2美元
7
Denosumab
地诺塞麦
Xgeva
手术不能切除的骨巨细胞瘤
RANK配体
关节痛、头痛、腹泻、恶心、呕吐、背部疼痛、疲劳和肢体疼痛
下颌骨坏死，骨髓炎
60mg/mL（5支，1mL）.09美元
8
Ibritumomabtiuxetan
替伊莫单抗
Zevalin
复发难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）
CD20，Tiuxetan是钇-90金属螯合剂
高血压、血球减少、皮疹、腹痛、腹泻、恶心
注射反应，严重的细胞减少伴出血，Steven-Johnson综合征，毒性表皮坏死溶解（toxicepidermalnecrolysis），AML及MDS患病风险增加。
未知
9
Ipilimumab
伊匹单抗
Yervoy
不可切除或转移性恶性黑色瘤
CTLA-4
皮疹,瘙痒、腹泻、疲劳
心包炎，肾上腺功能减低，垂体功能减低，甲状腺功能减低，肠穿孔，肝炎，肺炎，格林巴利综合症。
未知
10
Nivolumab
纳武单抗
Opdivo
不可切除或转移性恶性黑色素瘤，且对其他治疗药物反应不佳，转移性鳞状非小细胞肺癌
PD-1
皮疹、瘙痒、电解液紊乱、转氨酶升高、咳嗽、上呼吸道感染、水肿
免疫相关的结肠炎，肝炎，肾炎，肺炎
未知
11
Obinutuzumab
阿托珠单抗
Gazyva
未经治疗的CLL（需与苯丁酸氮芥联用）
CD20
血球减少、发热、咳嗽、肌肉骨骼疾病
乙型肝炎病毒反应，病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病（PML）
未知
12
Ofatimumab
奥法木单抗
Arzerra
难治性CLL，未经前线治疗的CLL（需与苯丁酸氮芥联用）
CD20
皮疹、腹泻、恶心、贫血、肺炎、疲劳、发烧
肠梗阻，病毒性肝炎，感染性疾病，病毒感染导致的进行性多灶性脑白质脑病（PML）
未知
13
Panitumumab
帕尼单抗
Vectibix
表达EGFR的结直肠癌
EGFR
痤疮样皮疹、瘙痒、表皮剥脱的甲沟炎皮炎、低镁症、低钙血症、咳嗽、呼吸困难、外围水肿、疲劳
皮肤毒性，间质性肺病，肺炎，肺纤维化
未知
14
Pertuzumab
帕托珠单抗
Perjeta
转移性Her2阳性乳腺癌，需与曲妥珠单抗和多西他赛联用
HER2蛋白细胞外段二聚化过程
脱发、腹泻、恶心、呕吐、粘液膜炎症、疹、周围神经病变、贫血、疲劳
伴或者不伴发热的中性粒细胞缺乏，过敏反应，左心室功能失常
未知
15
Ramucirumab
雷莫芦单抗
Cyramza
进展/转移性胃癌或胃食管交界癌，转移性非小细胞肺癌（经铂类联合多西他赛治疗期间或治疗后疾病仍然进展的患者），转移性结直肠癌（需与FOLFIRI化疗方案联用）
VEGFR-2
高血压、腹泻、嗜中性白血球减少症、口腔炎
出血，高血压，心血管事件，肝硬化，肠梗阻，伤口愈合障碍，中性粒细胞缺乏性发热
未知
16
Rituxumab
利妥昔单抗
Rituxan
B细胞非霍奇金淋巴瘤，CLL
CD20
输液反应(发热、低血压、颤抖)、腹痛、腹泻、恶心、关节痛、肌痛
心律失常，心源性休克，骨髓抑制，肾毒性，血管性水肿，溶瘤综合征
10mg/mL（1瓶，10mL）：.6美元
17
Siltuximab
司妥昔单抗
Sylvant
HIV和HHV-8阴性的多灶性Castleman’s病
可溶性和细胞膜上的白介素-6（IL-6）
水肿,关节痛,上呼吸道感染、疲劳、皮疹
胃肠道穿孔，过敏反应，感染性疾病
未知
18
Tositumomab
托西莫单抗
Bexxar
CD20阳性的非霍奇金淋巴瘤
先给予CD20“裸”抗体，在给予放射性碘结合的抗体
腹痛、恶心、呕吐、甲状腺功能减退、无力、头痛、咳嗽、发烧
骨髓抑制，AML/MDS风险增加，胸膜积液，肺炎，过敏反应
年2月起GSK不再生产该药
19
Trastuzumab
曲妥珠单抗
Herceptin,Herclon
Her2/neu过表达的乳腺癌，部分胃腺癌
HER2蛋白的细胞外段
食欲不振、腹泻、恶心、呕吐、口腔炎、咳嗽、呼吸困难、水肿
心功能失常（尤其与蒽环类药物联用），呼吸衰竭，肝毒性
mg/支（1剂，冻干粉剂）：.2美元
综上所述，在FDA批准的26款激酶抑制剂药物中，其严重不良反应可分为肝脏毒性、结肠炎和胃肠道穿孔、瘘（身体内因发生病变而向外溃破所形成的管道，病灶里的分泌物由此流出）形成、严重的动脉血栓事件、心肌梗死和中风、心脏衰竭、QT间期延长及尖端扭转型室性心动过速、肺炎，具体对应的药物见下表。
在FDA批准的19款抗体药物中，其严重不良反应可分为血球减少和输液反应、感染、胃肠道穿孔、伤口裂开/治疗问题、增加出血的风险、神经系统毒性、由于病毒感染或导致进行性多灶性白质脑病、心脏衰竭、心跳呼吸骤停和/或突然死亡、肝毒性、严重的T细胞活化、皮肤毒性、严重的过敏反应、细胞因子释放综合征、胚胎/胎儿死亡和出生缺陷，具体对应的药物见下表。
激酶抑制剂和抗体药物疗法的出现为恶性疾病的治疗提供一个重要革命。虽然一些患者在疾病早期使用上述药物具有显著的益处，有些患者甚至优于常规化疗，如使用erlotinib（埃罗替尼）及crizotinib（克唑替尼）的患者。即使是设计出设计专门针对恶性肿瘤细胞且与正常细胞具有相似的分子靶标，也不排除会有一些潜在的副作用。
尽管科学家都希望将的药物毒性降低到最低，这些新药的使用规范和不良意识还需要依赖于临床医生的用药意识和风险意识，并始终把患者的利益放在第一位，尤其是当患者在生命的最后阶段，如何恰当地给患者使用激酶抑制剂等靶向药物。
NatureReviews客观地对FDA批准的45款靶向药物疗法进行评价，而不是一味地像其他媒体一样吹捧其治疗效果，这对于患者和医生是非常必要的。只有正确理解并妥善解决任何药物可能产生的不良效果、相关毒性，才能让患者免于接受昂贵而或无意义的治疗，也是间接地保护医疗保健系统的平衡。
来源：生物探索
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