临床T4b食管癌患者新辅助放化疗vs

简要

我们进行了一项多中心、随机、前瞻性的第2期临床食管癌放化疗(CRT)或多西他赛加紫杉醇联合顺铂(DCF)化疗(CT)作为临床T4b食管癌后续中转手术的初始诱导治疗方案。评价每种治疗方法的治疗效果和不良反应。在短期结果中，在病理效应和不良事件方面，术前CRT优于术前DCFCT。

结构性摘要

目的

我们对临床T4b食管癌进行了一项多中心随机前瞻性2期试验，即放化疗(CRT)和化疗(CT)作为转化手术(CS)的初始诱导治疗。我们比较了治疗效果和不良事件。

摘要背景数据

尽管初始诱导后中转手术治疗对T4b食管癌有潜在疗效，但最佳的初始诱导治疗尚不清楚。

方法

将99例T4b食管癌患者随机分为放化疗组(A组，n=49)和化疗组(B组，n=50)作为初始诱导治疗。放化疗采用放疗(50.4Gy)联合顺铂和5-氟尿嘧啶。化疗组采用多西紫杉醇联合顺铂和5-氟尿嘧啶(DCF)2个周期。如可切除，则先行放化疗或化疗，然后行中转手术。如果不能切除，患者接受另一种治疗作为二次治疗。二次治疗后可切除者行中转手术。主要终点是2年总生存期。

结果

A组34例(69%)和7例(14%)在初治和复治后行中转手术治疗。在B组中，25例(50%)和17例(34%)在初次和二次治疗后进行了中转手术。初治和复治后R0切除率相似(78%比76%，P=1.)。B组出现白细胞减少、中性粒细胞减少、发热中性粒细胞减少和腹泻等不良事件的发生率明显更高，A组原发灶的组织学完全反应率(40%比17%，P=0.)和组织学淋巴结状态(P=0.)较好。

结论

在病理效应和不良事件方面，初始CRT优于初始CT诱导治疗。日本临床试验注册(S)。

关键词

食管癌，T4，诱导治疗，中转手术

背景

胸段食管癌很容易穿透食管壁，因为这部分结构没有浆膜。食管癌可能侵犯邻近器官，如气管、支气管、主动脉、心包和肺。根据国际癌症控制联盟(UnionForInternationalCancerControl)的TMN分类，侵犯气管、支气管或主动脉的食道癌相当于T4b病，占所有胸段食道癌的7.6-9.3%。T4b食道癌不论有或没有远处转移都被认为不适合手术。明确的放化疗(CRT)用于治疗T4b食管癌，但治疗结果令人不太满意。

如果T4的侵袭通过诱导治疗被逆转，转换手术(CS)可以是一种治疗选择。已有报道表明，临床T4b食管癌40~60Gy的放化疗可使32-60%的患者获得根治性切除，提示根治性切除有良好的预后。因此，放化疗已广泛应用于T4b食管癌患者的中转手术治疗之前。

另一种策略是从强诱导三联化疗开始，如多西紫杉醇联合5-氟尿嘧啶和顺铂(DCF)。其基本原理是，作为局部治疗，诱导化疗不如CRT，但当诱导化疗是手术和CRT相结合时，它等同于诱导CRT。此外，诱导化疗在控制微转移等全身疾病方面可能优于CRT。关于T4b食管癌诱导DCF化疗(DCFCT)的一些很大可能性的数据已经出现。

我们进行了一项2期研究，以验证在诱导治疗后可以切除的情况下，DCFCT是否优于CRT作为T4b食管癌的初始治疗。在这项研究中，我们比较了DCF、CT和CRT的治疗效果和不良反应。

患者与方法

（一）患者选择

这项研究是一项多中心、随机的2期试验。符合条件的患者年龄为20岁或以上，并经组织学证实为胸段食管鳞状细胞癌。每个人都做了CT检查。如果患者有cT4b胸段食道肿瘤侵犯主动脉、气管或支气管，无论淋巴结状况如何，肿瘤组表现状态为0或1，以及器官功能良好，患者都符合条件。

通过计算机断层CT扫描确定邻近器官的受累情况。当肿瘤侵犯到管腔或导致气管支气管树的气道畸形时，患者被诊断为气管支气管侵犯。主动脉侵犯的诊断是在食道、主动脉和脊柱之间的三角间隙脂肪平面消失：主动脉与脊柱之间有肿瘤性阴影；或CT上肿瘤与主动脉直接接触90°。T4b诊断在每一个机构都进行，我们每3个月在参与机构召开多机构会议，并进行中心复查，以确保T4b诊断的确定性。计算机断层扫描也被用来排除远处转移。临床确定有锁骨上淋巴结转移的患者有资格纳入这项研究，因为在日本食管癌分类中，锁骨上淋巴结转移被认为是区域淋巴结转移。患者提供了书面的知情同意书。每个参与机构的机构审查委员会都批准了研究方案。这项研究已在日本临床试验登记处(JRCT)注册。

（二）随机化与治疗

根据机构和T4器官侵犯状况，患者被随机分配到预先放射治疗组(A组)或预先化疗(CT)组(B组)，采用计算机生成的随机化(长度为4的顺序排列块)。随机化集中执行，确保序列中的下一个分配被屏蔽(分配隐藏)。初始诱导CRT包括原发肿瘤、转移淋巴结和预防性照射区域，共28次，50.4Gy。上段食管癌的预防性照射部位包括双侧锁骨上窝和纵隔上淋巴结，中、下胸段食管癌的预防性照射部位包括双侧锁骨上窝和上纵隔淋巴结。同时行CT扫描，第1-4天、29-33天持续静脉滴注5-氟尿嘧啶(1mg/m2)，第1、29天持续静脉滴注顺铂(75mg/m2)2小时。初始诱导DCFCT包括顺铂(70mg/m2)静脉滴注2h，然后多西紫杉醇(70mg/m2)静脉滴注2h，然后5-氟尿嘧啶(mg/m2)持续滴注5天，从第1天和第22天开始，共2个周期。对患者进行毒性监测。根据试验方案调整剂量以应对毒性。如果T4侵袭在初始治疗结束后被根除而没有远处转移，包括临床完全应答的患者，则行CS。如果初次治疗结束后肿瘤有T4b持续边缘浸润的可能性，则需进行二次诱导治疗，A组采用DCFCT，B组采用CRT。如果出现白细胞减少或中性粒细胞减少3d、发热、中性粒细胞减少或≥3级血小板减少，则顺铂、5-氟尿嘧啶和多西紫杉醇在接下来的疗程中减少20%。如果出现≥3级口腔炎或腹泻，则5-氟尿嘧啶减少20%。如果出现≥2级肾毒性，则顺铂减少20%。CT扫描在最后一次CRT或DCFCT注射后8周内进行。所有参与手术的医生都可以使用任何手术途径和技术，包括开胸或开腹，淋巴结切除的范围，切除边缘和重建方法。如果术中观察到肿瘤侵犯邻近器官，是否同时进行联合切除取决于外科医生的判断。根治性手术后的辅助治疗没有具体说明。

（三）评估

根据不良事件通用术语标准4.0版对诱导期间CRT或CT的急性不良事件进行分级。根据世界卫生组织可测量疾病反应标准评价化疗的临床疗效。肿瘤完全缓解(CR)定义为肿瘤完全消退。部分缓解(PR)定义为减少50%以上。进展性疾病(PD)的定义是肿瘤大小增加超过25%或出现新的病变。不符合PR或PD标准的患者被定义为病情稳定(SD)。使用Clavien-Dindo分类系统评估并发症。我们确定≥2级并发症的患者有并发症。根据美国抗癌联盟第七版分类系统进行病理分期。根据日本食管病学会的标准对病理反应进行分级。肿瘤内存活的残存肿瘤细胞分级为：3级，无存活残存肿瘤细胞；2级，残存肿瘤细胞少；1b级，残存肿瘤细胞少于三分之二；1a级，残存肿瘤细胞超过2/3；0级，术前治疗无明显反应。

（四）结局

主要终点是2年总生存期。次要终点包括急性毒性反应、对初始诱导治疗的临床反应、手术并发症、R0切除、肿瘤消退分级、病理CR、无病生存期和总生存期。

统计分析

我们假设初始诱导DCFCT将使初始诱导CRT组的2年总存活率提高到35%，2年总存活率约为15%。在探索性显著性水平为20%，双侧α误差为0.1的情况下，效能为80%，假设遗漏率为10%，我们最初的目标是总共招募名患者。使用社会科学统计软件包第二版软件(SPSSJapan，日本东京)进行统计分析。连续变量用均值±标准差表示。分类变量用数字(百分比)表示。用fisher精确检验比较分类变量。采用学生t检验比较连续变量。

结果

（一）病人特征

年3月至年9月，在日本的6家机构招募了名患者。两名患者在登记后被确定为不合格。在符合条件的99例患者中，49例随机分为首次诱导CRT组(A组)和50例初始诱导CT组(B组)。两组之间的基线特征平衡性良好(表1)。

（二）不良事件和治疗依从性

表2总结了初始诱导治疗期间的血液学和非血液学毒性。B组3-4级白细胞减少或中性粒细胞减少(分别为88%和94%)比A组(分别为49%和41%)更常见，两组均P0.。B组3-4级腹泻发生率(20%)明显高于A组(0%，P=0.)。B组发热性中性粒细胞减少的发生率也高于A组(52%比18%，P=0.)。关于严重的副作用，B组有1例(2%)出现广泛的肠和结肠坏死，这名患者在广泛的肠切除后存活，但癌症治疗没有继续。A组和B组分别有2例(4%)和2例(4%)在食管瘤部位出现瘘管，A组3-4级食管炎发生率(14%)明显高于B组(14%vs0%，P=0.)。A组48例(98%)接受全量放疗，48例(98%)同时接受全量5-氟尿嘧啶(5-FU)和顺铂(DDP)治疗。46例(92%)完成2个FP周期，46例(94%)在2个FP周期内完成放射剂量强度90%。在B组中，49例(98%)患者在第一个疗程中接受了全量DCT治疗。46例(92%)完成了2个DCF周期，44例(88%)在2个DCF周期内完成了90%的剂量强度。二次诱导治疗的不良反应见

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