呼吸重症星期二EPISODE
呼吸重症星期二
PULMONOLOGYTUESDAY
EPISODE
FDA第三代ALK抑制剂作为ALK阳性NSCLC的一线治疗方案
NatureMedicine纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为可手术NSCLC的新辅助治疗
NEJM右美托咪定或异丙酚作为脓毒症机械通气患者的镇静药物比较
LANCET阿奇霉素治疗COVID-19住院病人
Science子刊瓜氨酸波形蛋白介导环境因素导致的肺纤维化进展
劳拉替尼（lorlatinib）
劳拉替尼（lorlatinib）是间变性淋巴瘤激酶（ALK）的第三代抑制剂，对ALK阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者具有抗肿瘤活性。年被批准用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌；年3月，被FDA批准为此类疾病的一线治疗方案。
《第42期JournalClub呼吸重症星期二》介绍的布格替尼（brigatinib）也是这一类ALK抑制剂，年5月被FDA批准用于治疗ALK阳性非小细胞肺癌。
《3期临床研究的中期分析：劳拉替尼或克唑替尼作为晚期NSCLC的一线治疗》NewEnglandJournalofMedicine，年11月(1)
研究旨在分析与克唑替尼相比，劳拉替尼作为晚期ALK阳性的、NSCLC一线治疗的疗效。研究共纳入名、未接受治疗的、转移性晚期非小细胞肺癌患者，随机给予劳拉替尼和克唑替尼治疗，文章汇报了中期分析结果。
劳拉替尼组，存活12个月、无疾病进展的患者的比例为78%，克唑替尼组为39%，疾病进展或死亡的风险比0.28（P0.）。两组的客观缓解率分别为76%和58%；脑转移患者中客观缓解率分别为82%和23%，劳拉替尼组中脑转移病灶完全缓解率达71%。劳拉替尼最常见的不良事件是高脂血症、水肿、体重增加、周围神经病变和认知影响。
结论：中期分析显示中，劳拉替尼治疗后患者的无进展生存期明显更长，颅内病灶缓解率更高。
非小细胞肺癌的药物治疗
IB、II、IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）的患者即使在完全外科切除后仍存在很大的复发和死亡风险，因此推荐进行辅助化疗。辅助化疗的方案多采用顺铂联合长春瑞滨、多西他赛或吉西他滨的二联方案；腺癌也可选择顺铂联合培美曲塞；存在严重共病无法耐受的患者可选择卡铂联合紫杉醇的方案。
靶向治疗方案包括：存在EGFR突变阳性的患者可使用EGFR络氨酸激酶抑制剂，如厄洛替尼/erlotinib、吉非替尼/gefitinib或奥希替尼/osimertinib。存在ALK融合癌基因阳性的患者可使用克唑替尼/crizotinib、劳拉替尼/lorlatinib、布格替尼/brigatinib。存在ROS1基因易位的患者可使用克唑替尼/crizotinib。存在BRAF突变的患者可选择达拉非尼/dabrafenib联合曲美替尼/trametinib。
近期批准的新药包括：塞帕替尼/selpercatinib，治疗RET基因驱动的NSCLC，曾在《第22期JournalClub呼吸重症星期二》介绍过；卡马替尼/capmatinib和特泊替尼/tepotinib，治疗MET外显子14跳跃突变的NSCLC，《第32期JournalClub呼吸重症星期二》中介绍过；布格替尼/brigatinib，治疗ALK阳性的NSCLC，在《第42期JournalClub呼吸重症星期二》中介绍过。
《西日本肿瘤组织L2期临床研究：奥西替尼联合贝伐珠单抗与奥西替尼治疗EGFRtm突变的非小细胞肺癌患者中的疗效比较》JAMAOncology，年3月(2)
奥希替尼（osimertinib）是第三代表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），年上市用于治疗EGFR突变的非小细胞肺癌。该研究的目的是探讨第三代EGFR-TKI奥西替尼联合贝伐珠单抗与单独奥西替尼治疗EGFRTM突变的、曾接受过第一/二代EGFR-TKI治疗的、晚期的肺腺癌的疗效和安全性。研究共招募了87例患者，平均年龄68岁，41%男性，入组后随机给予奥西替尼80mgqd，联合或不联合贝伐珠单抗15mg/kgq3w，直到进展或不可接受的毒性反应。
虽然奥西替尼联合贝伐珠单抗的总缓解率优于单独奥西替尼（68%vs54%），但中位无进展生存期并没有显著延长（9.4个月vs13.5个月；P=0.20）；中位总生存期没有差异（未达到vs22.1个月；P=0.96）。联合组最常见不良事件是蛋白尿和高血压。
结论：奥西替尼联合贝伐珠单抗联合治疗组进一步改善EGFRTM突变的、晚期肺腺癌患者的缓解率。
《MET基因异常的非小细胞肺癌的遗传异质性及其对免疫治疗疗效的影响》JournalofThoracicOncology，年4月(3)
该研究的目的是评价MET基因异常的非小细胞肺癌的遗传异质性及其对免疫治疗疗效的影响。作者采用下一代测序、荧光原位杂交和免疫组化技术，共例MET基因突变的、IIIB/IV期、非小细胞肺癌的肿瘤标本进行分析。
在MET扩增的肿瘤中，很多伴有其他基因突变：随着基因拷贝数的增加，TP53失活突变的频率增加（基因拷贝数4：58.2%；基因拷贝数≥10：76.5%），而KRAS突变频率降低（基因拷贝数4：43.2%；基因拷贝数≥10：11.8%）。MET扩增肿瘤中10.1%的肿瘤基因拷贝数≥10，与拷贝数小于10的患者相比，这类患者总生存期明显恶化（4.0个月vs12.0个月）。在MET扩增非小细胞肺癌中，免疫检查点抑制剂治疗后总生存期优于化疗组（19.0个月vs8.0个月；P0.0）。MET14号外显子突变的免疫治疗与化疗的中位总生存期无显著差异（P=0.）。
结论：MET14号外显子突变、MET扩增基因拷贝数≥10或10各代表MET突变的非小细胞肺癌的亚群，具有明显的分子学和临床特征。与MET扩增的患者相比，MET14号外显子突变的患者似乎并不能从免疫治疗中获益，MET扩增基因拷贝数≥10的亚组预后较差。
《NEOSTAR2期研究：纳武利尤单抗或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为可手术的非小细胞肺癌的新辅助治疗方案的疗效》NatureMedicine，年2月(4)
伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗转移性非小细胞肺癌可改善临床结局，但在可手术的患者中的疗效及对免疫微环境的影响尚不清楚。这项2期、随机、NEOSTAR试验报道了44例、可手术的、非小细胞肺癌患者，随机给予纳武利尤单抗、或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的临床结局，并与历史对照组比较。
纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中50%的患者达到了主要病理缓解率，纳武利尤单抗组为24%，联合治疗组达到了预先设定的38%的有效阈值。与纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗的病理完全缓解率更高（10%vs38%），肿瘤存活率更低（50%vs9%），效应、组织驻留记忆和效应记忆T细胞的频率更高。肠道瘤胃球菌（Ruminococcus）和阿克曼氏菌（Akkermansiaspp）的丰度增加与联合治疗的主要病理缓解率相关。
结论：以纳武利尤单抗+伊匹木单抗为基础的新辅助治疗，可增强肿瘤免疫浸润和免疫记忆，值得在可手术的非小细胞肺癌中进行进一步的研究。
机械通气
机械通气又称为正压通气，可完全替代或部分替代自主呼吸，目的是改善氧合不足、肺泡通气不足或两者同时。在急性和慢性呼吸衰衰竭期间，机械通气的主要受益是改善气体交换和减少呼吸做功。
正压通气的肺部不良影响包括：肺气压伤、呼吸机相关肺损伤、内源性呼气末正压通气、通气/血流比例失调、膈肌萎缩、呼吸机无力和黏液腺毛运动减弱。此外，正压通气可能降低心输出量并影响血液动力学稳定，与胃肠道应激性溃疡、内脏灌注减少、胃肠动力不足、液体潴留、急性肾衰竭、颅内压升高、肌无力、炎症和睡眠障碍相关。
机械通气本身会导致膈肌功能障碍（ventilatorinduceddiaphragmaticdysfunction，VIDD），控制型机械通气时甚至在第一天就可以发生，显著延长了通气和住院时间、导致撤机困难、并发症风险升高，这可能与膈肌损伤、萎缩、蛋白水解有关，通过氧化应激介导，但临床上有效避免该现象的最佳方法尚无定论。目前主要的策略是：保持适当水平的自主呼吸、避免病人-呼吸机不同步、根据膈肌活动监测指标调整呼吸机参数等。
相关内容：机械通气、呼吸机相关性肺炎《第42期呼吸重症星期二》。
《随机双盲对照研究：右美托咪定或异丙酚作为脓毒症机械通气患者的镇静药物比较》NewEnglandJournalofMedicine，年2月(5)
现行指南建议应用右美托咪定或异丙酚对机械通气的成人患者实施浅镇静。这项多中心、双盲研究旨在比较浅镇静的机械通气脓毒症患者中，比较这两种镇静剂对患者结局的影响。研究纳入了例接受机械通气的脓毒症患者，随机接受右美托咪定0.2～1.5μg/kg/h、或丙泊酚5～50μg/kg/min。
接受治疗的中位持续时间为3.0天，镇静量表RASS评分为-2.0分；无谵妄且无昏迷的生存天数两组分别为10.7天和10.8天；不使用呼吸机的天数分别为23.7天和24.0天；90天的死亡率分别为38%和39%；6个月时的认知功能TICS-T评分分别为40.9分和41.4分，两组之间未发现差异。
结论：浅镇静的机械通气脓毒症患者中，右美托咪定和丙泊酚的结局无差异。
《INTUBE研究：来自29个国家的危重患者的插管实践和插管前后不良事件的报告》JAMA，年3月(6)
这项INTUBE、国际、多中心、前瞻性队列研究的目的是评价危重患者插管前后不良事件的发生率和性质，并对目前的插管实践进行评价。研究纳入了29个国家、个ICU的、4例危重症气管插管患者，平均年龄63岁、62%男性。
52.3%的患者插管主要原因为呼吸衰竭，30.5%的患者为神经功能障碍，9.4%的患者为血流动力学不稳定。总得来说，45.2%的患者在插管前后至少发生过1次严重的不良事件，包括血流动力学不稳定、严重低氧血症或心脏骤停。血流动力学不稳定在所有紧急插管的患者中发生率达42.6%，其次是严重低氧血症发生率9.3%，心脏骤发生率为3.1%。ICU总死亡率为32.8%。
结论：插管前后不良事件十分常见，特别是血流动力学不稳定。
《国际多中心、观察性研究：危重病人的呼吸机脱机和停机》JAMA，年3月(7)
关于有创机械通气停机脱机的临床研究很少，该研究旨在描述国际上有创机械通气停机相关不良事件和结局之间的联系，讨论如何选择停机时机和自主呼吸试验（SBT）失败相关的因素。这项前瞻性、跨国、观察性研究中，招募了19个国家、个ICU的、例、接受有创机械通气的危重症患者，平均年龄61.8岁、62%为男性。
所有患者中22.7%直接拔管，1/2进行自主呼吸试验的患者中81.8%成功拔管，8.0%的患者接受气管切开术，19.5%的患者在尝试脱机前死亡。在不同地区，护理、筛查、自主呼吸试验、呼吸机模式以及决策医生方面存在差异。与直接拔管相比，接受自主呼吸试验的患者死亡率更高（4.7%vs10.3%），通气时间更长（2.9天vs4.1天），ICU住院时间更长（6.7天vs8.1天）；尤其是初次自主呼吸试验失败的患者ICU死亡率更高（17.2%vs8.8%），通气时间更长（6.1天vs3.5天），ICU住院时间更长（10.6天vs7.7天）。与早期接受自主呼吸试验的患者相比，插管后2.3天、较晚接受自主呼吸试验的患者的通气时间更长（2.1天vs6.1天），ICU住院时间更长（5.9天vs10.8天），住院时间更长（14.3天vs22.8天）。
结论：这项观察性研究中，各个国家多个中心的有创机械通气停机操作流程各不相同；患者的结局与是否直接拔管、是否早期接受自主呼吸试验相关。
《低呼气末正压策略与高呼气末正压策略对无ARDSICU患者无呼吸机天数的影响》JAMA，年12月(8)
对于没有急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的危重患者，有创通气使用较低的呼气末正压（PEEP）是否在临床结局上不劣于高PEEP策略尚不确定。这个非劣效性、随机临床试验在荷兰8个ICU进行，招募了非ARDS、预计气管插管后24小时不会拔管的重症患者，随机接受低PEEP有创通气（最低PEEP水平为0~5cmH2O），或高PEEP有创通气（最低PEEP水平为8cmH2O）。共招募例患者，平均年龄66岁，36%女性。
第28天，低PEEP组无呼吸机天数为18天，高PEEP组为17天，在预定的非劣效性边界内。两组的严重低氧血症的发生率为20.6%和17.6%；两组出现ARDS、肺炎、气胸、严重肺不张、严重低氧血症需要抢救的几率分别为19.7%和14.6%；两组28天的死亡率分别为38.4%vs42.0%，都没有统计学上的差异。
结论：没有ARDS的ICU患者中，如果预计24h内不拔管，低PEEP策略在28天无呼吸机天数方面不劣于高PEEP策略，这些发现支持在非ARDS患者中使用低PEEP策略。
瓜氨酸波形蛋白介导环境因素导致的肺纤维化进展
《基础研究：瓜氨酸波形蛋白介导环境因素导致的肺纤维化进展》ScienceTranslationalMedicine，年3月(9)
导致肺纤维化的环境致病机制尚不清楚。来自阿拉巴马大学及其他机构的研究人员共同发现，特发性肺纤维化患者的肺组织中，香烟烟雾和环境颗粒物中常见的镉元素（cadmium，Cd）和炭黑（carbonblack，CB）含量增加，而且特发性肺纤维化患者瓜氨酸波形蛋白（citrullinatedvimentin，Cit-Vim）含量较高，这与肺组织中镉浓度成正比浓度成正比，尤其是吸烟者中，与肺功能和疾病表现相关。镉/炭黑以Akt1和肽精氨酸脱亚胺酶2（PAD2）依赖的方式，诱导瓜氨酸波形蛋白的分泌。野生型小鼠暴露于镉/炭黑后，在血浆和支气管肺泡灌洗液中产生了大量的瓜氨酸波形蛋白，并发展出肺纤维化。
结论：瓜氨酸波形蛋白是在环境中镉/炭黑暴露后产生的，是环境暴露后肺纤维化致病的机制，PAD2可能是缓解镉/炭黑诱导肺纤维化的一个有希望的靶点。
阿奇霉素治疗COVID-19住院病人
《RECOVERY研究：阿奇霉素治疗COVID-19住院患者》LANCET，年2月(10)
由于阿奇霉素有免疫调节作用，阿奇霉素被认为是COVID-19的一种治疗方法。这项随机、对照、开放标签研究的目的是评价阿奇霉素治疗COVID-19住院患者的疗效和安全性，随机分配至常规护理联合或不联合阿奇霉素mgqd持续10天，或者直至出院。研究共纳入了例参与者，平均年龄为65.3岁，大约1/3是女性。
阿奇霉素组和常规护理组内，28天内死亡的患者比例均为22%，住院时间平均10天和11天；28天内出院的患者比例没有显著差异，均无统计学差异。在基线时没有接受有创机械通气的患者中，达到有创机械通气复合终点或死亡的比例无显著差异。
结论：对于因COVID-19入院的患者，阿奇霉素并没有改善生存率或其他预先确定的临床结果，因此作者建议仅在有明确抗菌指征的患者中使用阿奇霉素。
阿奇霉素治疗高危疑似COVID-19患者
《PRINCIPLE研究：阿奇霉素用于高危疑似COVID-19患者的疗效和安全性》LANCET，年3月(11)
这项非盲法、多臂、随机试验的目的是评价阿奇霉素治疗社区高危、疑似COVID-19患者，是否能够改善预后、减少住院几率。该研究招募了例、病程14天的、疑似COVID-19的老年患者，随机给予常规治疗+阿奇霉素连续mgqd3天、单独常规治疗、或者常规治疗+其他干预组。
随机分组后随访28天，阿奇霉素组80%的患者自我报告痊愈，单独常规治疗组比例为77%，康复时间也没有统计学差异，因此并没有发现阿奇霉素治疗能带来额外的益处。两组均无死亡病例，安全结果相似。两组均有1%的参与者在试验期间住院，均与COVID-19无关。
结论：结果不支持常规使用阿奇霉素，以减少社区COVID-19疑似患者的康复时间或住院风险。研究还发现在COVID-19大流行期间因为抗生素的不适当使用导致抗菌素耐药增加。
参考文献
1. ShawAT,BauerTM,deMarinisF,FelipE,GotoY,LiuG,etal.First-LineLorlatiniborCrizotinibinAdvancedALK-PositiveLungCancer.NEnglJMed.;(21):-29.
2. AkamatsuH,ToiY,HayashiH,FujimotoD,TachiharaM,FuruyaN,etal.EfficacyofOsimertinibPlusBevacizumabvsOsimertinibinPatientsWithEGFRTM-MutatedNon-SmallCellLungCancerPreviouslyTreatedWithEpidermalGrowthFactorReceptor-TyrosineKinaseInhibitor:WestJapanOncologyGroupLPhase2RandomizedClinicalTrial.JAMAOncol.;7(3):-94.
3. KronA,SchefflerM,HeydtC,RugeL,SchaepersC,EisertAK,etal.GeneticHeterogeneityofMET-AberrantNSCLCandItsImpactontheOut
