ESMOASIA张伟滨教授团队口头
会场掠影
鲍其远医生口头报告现场
VEGFR2基因多态性作为青少年肉瘤抗血管生成治疗的新型生物标志物——例阿帕替尼治疗肉瘤病例的回顾性分析
抗血管生成靶向治疗（ATTs）治疗复发/进展性肉瘤患者展现一定的疗效。但是使用ATTs的过程中经常伴随气胸不良反应的发生，在青少年肉瘤患者中发生率更高。气胸的发生和预后的关系目前仍存在争议。
作为新一代高选择性抗VEGFR2的小分子TKI，阿帕替尼在进展性骨肉瘤中显示出良好的疗效。回顾性数据发现，部分使用阿帕替尼之后出现气胸的患者，有着更好的治疗应答和长期获益。对35例使用阿帕替尼后出现气胸症状的青少年肉瘤患者(大部分＜30岁)采用不停药的方案后显示：患者无一因气胸发生死亡，且无进展生存期(PFS)与停药的患者产生了显著性差异（P=0.）：
研究者将例患者分为观察队列（n=70）和验证队列（n=40），对21个血管生成通路单核苷酸多态性（SNP）进行基因分型，以筛选潜在的疗效预测生物标志物。分析发现，VEGFR2rs（）A-to-G可能是VEGFR2靶向治疗的生物标志物，提示更佳的PFS，且往往伴随气胸/肺部空洞的发生：
此外，研究者分析了公共数据库中22例骨肉瘤患者的RNA-Seq数据（AA对A-to-G）发现，两组的VEGFR通路激活无显著差异，然而AA类型患者中的肿瘤血管形成较少（对ATTs不敏感），提示不同类型患者的肿瘤微环境或许有所差异，从而造成了预后的不同：
综上所述，气胸的发生可能预示着更好的预后，对于阿帕替尼治疗后产生气胸的情况，不停药的策略有着一定的安全性和可行性；而这种现象的发生，可能由VEGFR2基因多态性所引起，VEGFR2基因多态性是否能成为该现象的一个潜在的生物标志物，还有待开展更深入的机制探寻和前瞻性研究来验证。
研究者说骨肉瘤治疗现状不容乐观，阿帕替尼崭露头角
骨肉瘤主要好发于青少年，过去四十年间，从单纯手术治疗到引入化疗手段，五年生存率已明显提高至60%~70%。然而，仍有部分患者对化疗不敏感，或者早期敏感、后续发生耐药；在此背景下，近年来临床陆续开展很多新型化疗药物、靶向治疗、免疫治疗的相关探索，效果都不是太理想。究其原因，一方面，不同于其他肿瘤，骨肉瘤异质性较强、发病机制千变万化，没有显著的生物标志物；另一方面，病灶转移（主要肺转移）是导致骨肉瘤患者疗效不佳乃至死亡的重要原因。
前期研究发现，骨肉瘤肺转移需要氧的供应，如PI3K/AKT信号通路当中，有一些因素促进肿瘤血管的形成；从这个角度来讲，是否有药物能够针对性地抑制肿瘤血管形成，从而治疗病灶转移？经过两年多的临床探索，我们发现新一代高选择性抗VEGFR2小分子TKI阿帕替尼在大多数骨肉瘤肺转移患者中展现了非常好的疗效；有意思的是，尽管大部分骨肉瘤患者VEGFR2靶点表达不高，阿帕替尼治疗仍然有效，这也是促成我们开展进一步研究的非常重要的原因。
单个亚型作为VEGFR2靶向治疗生物标志物潜力初现，有待深入机制研究
初步分析发现，在阿帕替尼治疗有效和无效的骨肉瘤患者之间，VEGFR2靶点的表达没有统计学差异，与临床观察验证是一致的。在此基础上，我们对血管生成途径中的单核苷酸多态性（SNP）进行了基因分型，发现治疗敏感和疗效不佳患者之间的SNP分布确实存在显著差异。由此推测，是否VEGFR2单个亚型而非单纯蛋白表达是阿帕替尼治疗的作用靶点，仍待开展进一步机制研究。
目前为止病例数目最大，分析发现气胸与血管靶向治疗疗效正相关
本研究是目前为止骨肉瘤治疗伴发气胸病例披露数量最多的一项研究，从临床验证结果来看，我们认为气胸是一个有效的疗效标志物，并非单纯的副作用，而是与疗效正相关的一种临床现象。之所以如此，可能与阿帕替尼药物治疗后，骨肉瘤肺部转移病灶缺血、坏死形成空洞，引发肺部漏气乃至产生气胸的物理过程有关。
血管靶向药物不仅针对单个靶点发生作用，更多影响的是一条信号通路，因此涉及很多细胞生长发育相关的问题。从气胸现象可以提出一个新的假说，抗血管生成靶向药物的副作用发生往往与临床疗效是相关的。我们正在设计一个多中心的临床研究，也正是想进一步通过前瞻性研究来观察这个现象。
阿帕替尼治疗转移性骨肉瘤疗效显著，应用前景可期
对于骨肉瘤而言，我们的目标还是希望对肿瘤进行手术切除、包括转移灶切除，从而彻底根治。一线化疗失败后，二线阿帕替尼联合化疗的疗效明显优于单纯化疗，使病灶从不可切除到可切除，起到疾病控制的作用，总得来说应用前景非常乐观，尤其对于转移性骨肉瘤患者更是如此。
此外，阿帕替尼治疗骨肉瘤过程中还观察到非常有意思的器官靶向性现象，比如四肢骨肉瘤复发同时肺转移的患者，药物治疗以后，肺部转移病灶明显退缩、空洞化；然而四肢局部转移灶退缩不明显，甚至继续增长。似乎同一药物针对同一患者的不同部位的肿瘤，疗效是不一样的，这可能与不同器官的肿瘤病灶微环境有关，同样值得进一步开展深入研究。
目前为止，观察发现阿帕替尼治疗骨肉瘤疗效最佳，优于安罗替尼、培唑帕尼等同类抗血管生成药物，PFS显著延长，值得开展更多深入的机制研究和临床研究，为骨肉瘤临床实践提供更多循证依据。
本文由张伟滨教授审校
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