EGFRTKI新辅助治疗EGFR突变型
导言
对于可切除或潜在可切除的EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者，由于缺乏前瞻性III期随机对照试验，靶向于EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的新辅助治疗价值目前尚不明确。为此，我们基于五项II期前瞻性临床试验进行了一项系统综述和荟萃分析，以评估新辅助EGFR-TKI治疗的疗效和安全性。研究结果显示，新辅助EGFR-TKI疗法为可切除或潜在可切除的EGFR突变NSCLC患者提供了一种可行的治疗方式，其手术效果令人满意且毒性低。但鉴于单纯EGFR-TKI降期率和pCR率不高，有必要探索更有效的EGFR-TKI新辅助联合疗法。FrontOncol.01Jan1doi:10./fonc.00..PMID:核心结果数据：
共纳入了五项II期前瞻性临床试验（三项单臂，两项RCTs），包含14例EGFR-TKI新辅助治疗的可切除或潜在可切除的EGFR突变NSCLC患者。从三项研究中提取了68例IIIA期患者的数据作为亚组进行独立分析。68例（54.8％）患者接受新辅助厄洛替尼治疗，56例（45.％）接受新辅助吉非替尼治疗。
新辅助治疗的中位时间为4天（1-56天）合并的客观缓解率（ORR）为58.5％，反应评估的中位时间为45天（4-56天）。
IIIA期亚组（n=68例）中，合并的ORR，手术切除率和完全切除率分别为51.4％，7.9％和57.0％；降期率和病理完全缓解率分别为14.0％和0.0％；合并的中位PFS和OS分别为13.个月和41.9个月。
最常见的3/4级不良事件中，肝毒性和皮疹的发生率分别为5.3％和14.7％。术后最常见的并发症是肺部感染，心律不齐和气胸。
结论与未来展望该研究的结果提示，短期（中位4天，范围1-56天）新辅助EGFR-TKI治疗，具有满意的外科切除率和完全切除率（分别为80％和64.3％），3/4级毒性的发生率很低，为可切除或潜在可切除的EGFR突变型NSCLC患者提供了可行的治疗方式。由于该研究纳入的所有研究均为样本量较小的II期临床试验，因此有必要开展III期临床试验进一步确认新辅助EGFR-TKI的有效性和安全性。然而，鉴于EGFR-TKI单药较低的降期率和病理完全缓解率（分别为14％和0％），迫切需要探索一种更有效的新辅助靶向治疗方案。既往的两项随机对照研究显示，相比单纯吉非替尼，吉非替尼联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC，明显提高ORR（NEJ研究为84％vs.67％；Noronha等人的研究为75％vs.63％），改善PFS（中位值：NEJ研究为0.9vs.11.9个月;Noronha等人的研究为16vs.8个月）。鉴于联合疗法具备更有效的缩瘤率并延迟耐药的发生，非常值得进一步设计临床试验来验证化疗与EGFR-TKI结合作为EGFR突变NSCLC的新辅助疗法的可行性。由于在III期研究ADAURA中，奥希替尼辅助治疗的结果令人印象深刻，因此正在进行一项单臂II期试验（NCT），以评估奥希替尼作为可手术切除的I-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的新辅助治疗的疗效。另外，正在计划一项III期临床试验neoADAURA（NCT），比较奥希替尼（联合或不联合化疗）和单纯化疗新辅助治疗可切除EGFR突变NSCLC的情况。这些前瞻性临床研究将证实是否以及何种类型的EGFR-TKI新辅助治疗可以改善EGFR突变患者的生存。新辅助EGFR-TKI争议问题的回答问题1：对于EGFR突变NSCLC患者，新辅助EGFR-TKI是否比新辅助化疗更有效？
如果患有晚期不可切除或转移性NSCLC，这个问题不难回答。多达十项III期RCT研究得出了一致的结论，即与铂二联化疗相比，EGFR-TKI显著改善了EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的中位PFS（9-0个月）和ORR（60％–80％）。在II期EMERGING（CTONG）研究中，共纳入7例IIIA-N期EGFR突变的NSCLC患者，并将新辅助厄洛替尼与吉西他滨加顺铂的新辅助化疗进行了比较，主要终点ORR分别为54.1％（95％CI：37.％–70.9％）和34.3％（95％CI：17.7％–50.8％），HR=.6（95％CI：0.87–5.84；p=0.09）。尽管差异无统计学意义，但新辅助EGFR-TKI治疗的ORR倾向高于新辅助化疗。在我们的汇总研究中，全组（I–IIIA期）和IIIA期亚组的ORR分别为58.5％和51.4％，两者在数值上均优于既往的新辅助化疗研究数据（8％–49％）。在这些新辅助化疗研究中，大多数患者患有IB–IIIA期NSCLC，术前接受了三个周期的含铂化疗，然后进行了手术切除。CTONG的次要终点PFS得到显著改善，厄洛替尼组和化疗组的中位PFS分别为1.5个月和11.4个月（HR，0.39；p0.）。但是，两组的OS差异无统计学意义（45.8vs.39.个月；HR，0.77；p=0.）。患者数量有限以及后续治疗的不同可能是缺乏OS差异的主要原因。在我们的研究中，对于IIIA期亚组，新辅助EGFR-TKI汇总的OS为41.9个月，这与新辅助化疗既往的研究结果OS相当（中位值范围，16-55个月）。由于缺乏更多的RCT，与新辅助化疗相比，尚不清楚新辅助EGFR-TKI治疗能否改善OS。正在进行的大型III期RCT（如，NCT）将进一步阐明新辅助化疗与新辅助EGFR-TKI在OS方面的差异。令人惊讶的是，新辅助EGFR-TKI治疗较高的ORR似乎对手术结局无明显改善。在CTONG研究中，术前EGFR-TKI组的手术切除率和R0率分别为83.8％和73％，术前化疗组分别为68.6％和6.9％，而两组降期率和pCR率分别仅为EGFR-TKI组的10.8％和0％，以及化疗组的.9％和0％。在Zhang等人的一项研究中，对35例具有EGFR敏感突变的可手术II-IIIA期NSCLC患者，采用吉非替尼新辅助治疗，其pCR为1.1％（4/33），主要病理反应率（MPR）为4.％（8/33），ORR为54％（18/33）。在我们的这项汇总研究中，从三项研究中提取了68例IIIA-N期NSCLC患者的数据进行了独立分析。在该亚组中，手术切除率和R0率分别为79.7％和56.8％，但是，降期率和pCR率分别仅为14.0％和0％。在数值上，本研究中的部分手术相关指标，特别是降期率和pCR率，是劣于既往新辅助化疗的研究数据。在一项比较诱导化放疗与诱导化疗的III期RCT中，其中纳入了3例IIIA-N期NSCLC患者，诱导化疗组（n=）的手术切除率和R0率分别为8％和81％，降期率和pCR率分别为53.0％和16％。在另一项包含例IB–IIIA期NSCLC患者（不包括N疾病）的大型RCT中，新辅助化疗组的手术切除率和R0率分别为89.9％和93％。然而，在这些既往研究中，并未阐明EGFR突变状态。简言之，新辅助EGFR-TKI治疗可显著缩小肿瘤体积，改善临床影像学反应。但是，这种令人印象深刻的肿瘤缩小效果尚未转化为疾病分期或病理完全反应率的变化。或许瘤内和瘤间的空间异质性可能是导致这种意外结果的主要原因之一。问题：有关于EGFR敏感突变的可手术NSCLC患者的EGFR-TKI给药时机：术前，术后，或两阶段都给予EGFR-TKI对这些患者何者更有利?
的确，如果手术后，尤其是IIIa-pN期患者被诊断患有EGFR敏感突变的NSCLC，那么辅助EGFR-TKI治疗可以肯定地回答这个问题。多个RCT报告显示，与辅助化疗或安慰剂相比，辅助EGFR-TKI治疗显著改善了患有EGFR敏感突变的II-III期NSCLC术后患者的DFS（ADJUVANT研究：8.7个月vs.18.0个月；EVAN研究：4.4vs.1.0个月；ADAURA研究：未达到vs.0.4个月），这些研究为辅助EGFR-TKI治疗提供了有力的证据。在本研究IIIA期亚组患者中，新辅助EGFR-TKI的合并中位PFS和OS分别为13.和41.9个月，但中位PFS值差异较大，在6.9和1.5个月之间变化。在CTONG研究中，厄洛替尼治疗组（接受新辅助厄洛替尼治疗4天和辅助厄洛替尼治疗1年）的中位PFS为1.5个月。在Xiong等人的一项研究中，接受新辅助厄洛替尼治疗56天和三个周期辅助化疗的患者获得的中位PFS为11.个月。而在CSLC研究中，中位PFS仅6.9个月。这种差异可能主要归因于后续辅助疗法（术后辅助化疗，辅助EGFR-TKI，与术后放疗等）的不一致。临床上，对于可手术治疗的EGFR突变型NSCLC患者，辅助化疗，辅助EGFR-TKI，或两者结合目前是可接受的治疗选择，但最有效的治疗策略仍存在争议。对于潜在可切除的NSCLC，考虑到相比化疗更好的ORR，SRR和安全性，因此应考虑新辅助的EGFR-TKI。问题3：新辅助EGFR-TKI治疗的持续时间
在我们的汇总分析中，中位用药时间为4天（范围1-56），疗效评估时间为45天（范围4-56）。值得注意的是，对于晚期NSCLC，新辅助EGFR-TKI的ORR略低于一线EGFR-TKI（分别为58％和6％–70％）。晚期疾病的疗效评估时间通常介于4和56天。药物暴露的不同时间可能会影响疗效。在本研究所纳入的五项研究中，ORR介于4％和81％之间。矛盾的是，Rizvi等人报道，用药时间为1天，ORR为81％；而Xiong等报道，用药时间为56天，ORR仅为4％。显然，在这些研究中，患者特征和EGFR-TKIs的新辅助药物有所不同。熊等人的研究仅限于厄洛替尼治疗的IIIA期NSCLC患者；而Rizvi等人的研究仅限于接受吉非替尼治疗的IA–IIB早期NSCLC患者。总之，根据目前ORR结果和术后结局，4天是临床治疗的合理用药时间，因为不会过早评估疗效，手术干预不会延迟太久，并且毒性也不会明显增加。问题4：新辅助EGFR-TKI的安全性
新辅助TKI治疗似乎普遍耐受。与作为晚期疾病患者的一线治疗的AE相似，常见的副作用是皮疹，腹泻，以及肝毒性。3/4级不良事件，肝毒性5.3％，皮疹14.7％。而且，任何患者的手术均不会由于与EGFR-TKI治疗有关的AE（TRAEs）而发生延迟。与此相反，TRAEs（包括围手术期死亡和治疗引起的手术延迟）限制了术前化疗的应用。术前化疗3/4级AE大约48％–60％，其中6％的TRAEs导致永久性终止化疗。我们更加